Дискуссия: Биологические аспекты сворачивания РНК

Научная дискуссия

Здесь ведется научная дискуссия. Соблюдайте правила ведения научной дискуссии, мнения и комментарии оставляйте на странице обсуждения.

Тезисы

В статье «Автоматизированное предсказание de novo третичной структуры РНК» представлен подход поиска третичной структуры РНК наиболее автоматизированным путем. В качестве входных данных требуется лишь первичная структура РНК. Это было бы идеальное решение вопроса. Но авторы показывают, что есть и не точные результаты - проблему они видят в неточной функции энергии, которая не отражает с достаточной точностью реальные взаимодействия. Есть и проблемы вычислительного характера, особенно характерные для более длинных цепочек РНК.

Выдвигаемые положения

Общие положения

Подход изложенный в статье позволил наметить отделение биологических аспектов от вычислительных (подробнее вычислительные аспекты обсуждаются в Дискуссия: ИИ - аспекты при исследовании сворачивания РНК), но все еще остаются пограничные вопросы, которые необходимо прояснить.
В процессе исследования вычислительного аспекта - возможности более быстрого нахождения траектории сворачивания цепи (см. RNAFoldingAI) оказалось, что подход имеет существенную биологическую проблематику. Это же отмечают и авторы статьи, но несколько в другом аспекте.
Авторы считают, что проблемы точности в основном из-за использования простой функции энергии, и предлагают ее уточнить так чтобы она отражала еще дополнительные взаимодействия. В определенной мере это так, но это скорее вторично чем первично.
Основной недостаток мы видим в том, что не моделируется именно ход сворачивания. А именно совершенно не достаточно той термодинамической гипотезы, которая утверждает, что сворачивание РНК идет по пути минимизации свободной энергии.
Как следствие, при моделировании не учитывается время, а именно при расчете взаимодействий не учитывается последовательность наступления взаимодействия. А это имеет критическое значение, так как любой поворот сделанный не в той последовательности приведет к совершенно другим взаимодействиям. Поэтому рассчитывая взаимодействия при случайном выборе поворота с помощью метода Монте Карло мы принципиально не в силах получить идеальное (т.е. биологически точное) состояние. А траектория тем более представляет собой случайный набор поворотов.
Другой важный аспект. Нужно понимать, что мы моделируем реальность в которой события происходят одновременно и параллельно. Но моделировать расчеты таким образом слишком сложно, и поэтому моделируются последовательные шаги. Это нужно учитывать, чтобы понимать какой результат мы ожидаем.

Проблемные решения (пояснения)

Есть некоторые нюансы, которые нельзя понять из статьи, но они прослеживаются из исходного кода программного обеспечения. Здесь мы отметим эти нюансы:

За каждый случайный поворот поворачиваются 3 нуклеотида, причем первый выбирается случайно, а последующие два согласно их расположению в фрагменте РНК, который взят как набор возможных положений (из Haloarcula marismortui)
За начальное состояние берется полностью вытянутая цепочка РНК, но затем поворачиваются случайно выбранные позиции на случайно выбранные углы. Таким образом, моделируется нагревание, и нужно думать что делается это для того, чтобы цепочка РНК приняла бы произвольное-естественное состояние
Во время моделирования два из компонентов функции энергии меняют весовые коэффициенты. А именно моделирование происходит как бы в три этапа, вначале эти два компонента не учитываются, и проводится понижение энергии, затем учитываются на половину, и потом целиком. Таким образом оценочная функция энергии меняется и получается, что первый этап привел к локальному минимуму, а на втором и третьем из-за скачка (прироста) „неучтенной энергии“ мы изменили схождение в произвольном направлении.

В последствии мы покажем, что эти решения были недостаточно продуманными, вызваны скорее желанием сократить вычислительные затраты и статистическое схождение. Но они становятся серьезным препятствии на пути достижения качественного, биологически правдоподобного результата.

Основная задача дискуссии

Доказать или опровергнуть следующею теорему:

Теорема сворачивания РНК. Сворачивание РНК идет по пути минимизации свободной энергии с течением времени, при этом повороты нуклеотидов могут происходить одновременно.

Отметим существенное отличие от гипотезы о сворачивании, или точнее ее частном понимании, которое используется в обсуждаемой статье. Повороты нуклеотидов не происходят последовательно по одному в момент времени. Поэтому изменение энергии при последовательном переборе не обязательно должно все время уменьшаться, так как вполне вероятно, что два или больше поворотов по отдельности могут повышать энергию, а одновременно тем не менее уменьшать.

Данная теорема (если она будет доказана) объясняет также парадокс Левенталя.

Обсуждение

В принципе сама теорема достаточно очевидна с точки зрения процессов в физической реальности, поэтому не очень понятно как это строго доказать. То есть нужно доказать, что именно это имеет место. SSJ. 15:54, 15 февраля 2010 (UTC)